Антиаритмические свойства цикломекаина

Ключевые слова: экспериментальная аритмия, электрокардиограмма, эксплантаты эмбрионального миокарда 

Цикломекаин – оригинальный препарат, синтезированный в ГУ НИИ фармакологии им.В.В.Закусова РАМН, Москва. В химическом отношении является хлоргидратом мезидида N-циклогексил-a-пирролидинкарбоновой кислоты. Обнаружены его местноанестезирующие свойства [4]. Учитывая, что некоторым местным анестетикам (лидокаину, тримекаину, пиромекаину) присуще выраженное антиаритмическое действие [3], нам интересно выяснить обладает ли цикломекаин антиаритмическими свойствами.

Материал и методы

Для изучения спектра противоаритмического действия и выяснения некоторых сторон механизма действия были использованы следующие методические приемы, описанные для подобных исследований и в некоторых случаях несколько видоизмененные нами [5].

Трепетание предсердий у кошек воспроизводили в условиях острых опытов. У кошек, получавших внутрибрюшинно уретан-хлоралозовый наркоз (1г/кг и 50мг/кг соответственно) и переведенных на искусственное дыхание, производили правостороннюю торакотомию и обнажив правое предсердие, накладывали электроды. Источником тока служил импульсный электронный стимулятор   ИСЭ–01. Нарушение ритма регистрировали по изменению системного артериального давления. Исследуемое вещество вводили в бедренную вену. Определялась доза, полностью снимающая эффект электрического раздражения на сердце в течение 5 минут.

 Желудочковая тахиаритмия воспроизводилась у наркотизированных морских свинок при помощи строфантина К в дозе 500мкг/кг. О наступлении и устранении аритмии судили по ЭКГ во втором стандартном отведении.

Для воспроизведения фибрилляции желудочков сердца была применена методика внутривенного введения хлористого кальция, который  вводили в дозе 200 – 250мг/кг (10% раствор) в яремную вену наркотизированных вышеописанным способом крыс. Опыты проводились под контролем ЭКГ.

Желудочковую тахиаритмию у наркотизированных крыс воспроизводили внутренним введением аконитина в дозе 40мкг/кг под контролем ЭКГ.

Для выявления некоторых сторон клеточного механизма действия цикломекаина были применены методика эксплантации эмбрионального миокарда и устройство, с помощью которого проводилась объективная фотоэлектрическая регистрация спонтанных сокращений [1,2]. Опыты проводились на эксплантатах миокарда куриных эмбрионов 6-8-дневной инкубации. Эксплантаты эмбрионального миокарда помещались в специальные камеры, в которые вводили питательную среду, содержащую 80% среды Игла и 20% нормальной лошадиной  сыворотки. Камеры с эксплантатами сверху покрывались стерильными покровными стеклами и помещались в термостат при температуре 37⁰C. После 1,5-2-часовой инкубации эксплантаты начинали сокращаться. 

Нарушения ритмических спонтанных сокращений эксплантатов воспроизводили при помощи аконитина в концентрации 1 . 10^-13 г/мл и строфантина К в концентрации  5 . 10^-6 – 1 . 10^-5 г/мл.  

Результаты и обсуждение

 В опытах на 10 наркотизированных кошках было обнаружено, что цикломекаин проявляет выраженную противоаритмическую активность при раздражении предсердий электрическим током. Начиная с дозы 0,5мг/кг цикломекаин снижает нарушения ритмичности пульсовых колебаний артериального давления, вызванных электрическим раздражением ушка. Действие препарата начинается спустя одну минуту после его введения и длится   5 минут. В дозе 1-1,5мг/кг цикломекаин полностью предупреждает наступление аритмии. После введения цикломекаина в дозе 2мг/кг противоаритмическое действие препарата удлиняется (табл. 1). 

 Таблица 1

Длительность противоаритмического действия цикломекаина при раздражении

электрическим током предсердия кошки

Из табл. 1 следует, что из испытанных доз (0,5-2мг/кг) дозу 1мг/кг можно считать минимальной противоаритмической. 

В эксперименте на 20 морских свинках изучали защитное и купирующее действие цикломекаина при строфантиновой аритмии. В дозе 1,5мг/кг цикломекаин оказывал защитное противоаритмическое действие. Длительность эффекта составляла 6 минут. Купирующим противоаритмическим свойством цикломекаин обладал в дозе 2мг/кг. Длительность эффекта – 20 минут (рис.1).

 Рис.1. Влияние цикломекаина на строфантиновую аритмию, вызванную у морских свинок (ЭКГ во 2-м стандартном  отведении):  1–нормальный синусовый  ритм;  2–строфантиновая аритмия (идиовентрикулярный ритм, собственный желудочковый ритм); 3–цикломекаин в дозе 2мг/кг (восстановление синусового ритма)

На модели аритмии, вызванной хлористым кальцием, в опытах на 20 наркотизированных белых крысах было выявлено, что цикломекаин предупреждал возникновение нарушений ритма начиная с дозы 1,5мг/кг. Согласно данным ЭКГ отсутствовало не только нарушение ритма, но и любое нарушение функциональных показателей работы сердца. На фоне уже развившейся аритмии цикломекаин в дозе 2мг/кг проявлял полный противоаритмический эффект (рис.2).

Рис.2. Влияние цикломекаина на хлористокальциевую аритмию, вызванную у белых крыс (ЭКГ во 2-м стандартном отведении): 1–нормальный синусовый ритм; 2–аритмия, вызванная хлористым кальцием (кратковременный пароксизм желудочковой тахикардии на фоне асистолии); 3–цикломекаин в дозе 2мг/кг (восстановление синусового ритма)

На модели аконитиновой аритмии у 20 наркотизированных белых крыс было установлено, что цикломекаин только в дозе 3,5мг/кг кратковременно купирует аритмию. Увеличение дозы цикломекаина не давало желаемого полного противоаритмического действия (рис.3).

Рис.3. Влияние цикломекаина на аконитиновую аритмию, вызванную у белых крыс (ЭКГ во 2-м стандартном отведении): 1–нормальный синусовый ритм; 2–аритмия, вызванная аконитином (политопные желудочковые экстрасис-толы, интерпретированные по типу бигеминии); 3–цикломекаин в дозе 3,5мг/кг (восстановление синусового ритма); 4– возникновение аритмии

Изучение цикломекаина на эксплантатах эмбрионального миокарда в культуре ткани показало, что на клеточной модели аконитиновой аритмии цикломекаин оказался неэффективным при профилактическом введении, но на фоне уже развившейся аритмии оказывал кратковременный лечебный эффект в концентрации 1 . 10-7г/мл. Повышение концентрации вплоть до 1 . 10-4г/мл не оказывало существенного влияния на длительность противоаритмического действия (рис.4).

На строфантиновой модели аритмии в культуре ткани цикломекаин во всех изученных концентрациях, начиная от 1 . 10-10г/мл до 1 . 10-4г/мл, не оказывал ни профилактического, ни  лечебного противоаритмического действия.  

Таким образом, из представленного материала становится очевидным, что изученное местноанестезирующее

Рис.4. Фотоэлектрограмма сокращений эмбрионального миокарда: 1–нормальное сокращение; 2–нарушение ритма сокращения после введения аконитина в концентрации 1 . 10^-13г/мл; 3–восстановление (кратковременное) ритма сокращения после введения цикломекаина в концентрации 1 . 10^-7г/мл; 4–появление (вновь) нарушения ритма сокращения

вещество –цикломекаин обладает выраженной противоаритмической активностью. Это вещество значительно активнее (по противоаритмической силе) почти всех известных антиаритмических веществ – новокаинамида, хинидина, индерала по всем экспериментальным тестам. Исключением является лидокаин, который на модели хлористокальциевой и аконитиновой аритмии оказывает противоаритмический эффект в гораздо меньших дозах (табл.2).

Таблица 2

Сравнительная противоаритмическая активность цикломекаина на различных 

экспериментальных моделях аритмий

Примечание. ± эффект не всегда четкий, x резкая брадикардия

По тесту электрического раздражения, который является основным показателем антиаритмической активности веществ, цикломекаин в 2-3 раза активнее индерала и лидокаина. 

В отличие от лидокаина, цикломекаин проявляет значительную активность на модели строфантиновой аритмии у  морских свинок. 

Одним из главных положительных свойств изученного противоаритмического вещества является его довольно низкая токсичность. При подкожном введении ЛД50 составляет 400мг/кг, а при внутрибрюшинном – 190мг/кг. Если ЕД50 принять за единицу, то антиаритмический индекс цикломекаина равен 190 (учитывая внутрибрюшинную дозу), в то время как у новокаинамида он равен 6,2; индерала–32,5; хинидина–58,3; лидокаина– 42,6.

С учетом невысокой токсичности, широты спектра терапевтического действия и абсолютных показателей антиаритмической активности, можно рекомендовать данное местноанестезирующее вещество для применения в клинической практике.

Литература

1. Львов М.В. и др. Способ наблюдения за пульсацией объектов. Авторское свидетельство ¹ 267818, 1970. 
2. Львов М.В. Изыскание новых противоаритмических веществ и некоторые механизмы их действия. Автореф. канд.дис., Ереван, 1972.
3. Прянишникова Н.Т. Об анестезирующих свойствах пиромекаина. Фарм. и токс., 1972, 3, с.288.
4. Прянишникова Н.Т. В кн.: Успехи в создании новых лекарственных средств. М., 1973, с.227-270. 
5. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ./Под.ред.  В.П.Фисенко, М., 2000.

Вопросы, ответы, комментарии